Chissano foi, em 1962, um dos fundadores da Frente de Libertação de Moçambique (Frelimo), que, entre 1964 e 1974, organizou a partir da Tanzânia a guerrilha contra o domínio colonial português. Foi primeiro-ministro em 1974-1975, durante o governo provisório. Depois da proclamação da independência moçambicana de 1975, foi ministro dos Negócios Estrangeiros. De início desenvolveu estreita colaboração com o bloco comunista, passando posteriormente a pôr em prática uma política de país não-alinhado, o que lhe garantiu a ajuda dos países ocidentais. Secretário-geral da Frelimo e presidente de Moçambique a partir de 1986, renunciou em 1990 ao sistema econômico planificado e ao marxismo-leninismo como doutrina oficial do Estado, adotando uma constituição pluralista. Em 1992 teve fim a guerra civil que assolava o país desde a independência, com a assinatura de um tratado de paz entre a Frelimo e a organização direitista Renamo. O desarmamento que se seguiu foi auxiliado por uma missão de paz da ONU. As eleições de 1994 deram a maioria a Chissano.