"Eu, el-rei Dom João 3o, faço saber a vós, Tomé de Sousa, fidalgo da minha casa, que ordenei mandar fazer nas terras do Brasil uma fortaleza e povoação grande e forte, na Baía de Todos-os-Santos. (...) Tenho por bem enviar-vos por governador das ditas terras do Brasil." Por meio dessa carta, datada de 1549, Tomé de Sousa foi designado pelo rei de Portugal o primeiro governador-geral do Brasil, com a missão de defender a autoridade da Coroa portuguesa em seus domínios territoriais.

De família ligada à nobreza, Tomé de Sousa era filho bastardo do prior de Rates, dom João de Sousa, e de dona Mécia Rodrigues de Faria.

Em 1532, realizou uma expedição militar ao norte da África, retornando a Portugal em 1536. No ano seguinte, obteve o título de fidalgo, concedido por seus feitos pelo rei de Portugal. Obteve, também por concessão do rei, o direito a uma renda anual - a chamada tença.

Tomé de Sousa esteve em Ceuta em 1539. Pelos atos ali praticados, recebeu o título de cavaleiro.

Nomeado governador-geral do Brasil, Tomé de Sousa chefiou uma expedição composta por cerca de 1.000 homens. Chegou ao Brasil em março de 1549 e instalou-se na então Capitania da Bahia de Todos os Santos, edificando a cidade de Salvador. Criou os cargos de ouvidor-mor, capitão-mor e provedor-mor, implementando a estrutura administrativa e jurídica da cidade.

Trouxe também uma missão jesuíta, chefiada pelo padre Manuel da Nóbrega, destinada a atuar na conversão dos índios. Em 1551, Tomé de Sousa criou o primeiro bispado no Brasil, nomeando o bispo dom Pero Fernandes Sardinha. Criou também as câmaras municipais, compostas por donos de terras e estimulou a criação de engenhos de açúcar.

Em 1553, viajou à capitania de São Vicente, acompanhado do padre Manuel da Nóbrega, com o propósito de fortalecer o comércio e defender as terras das invasões de corsários. Construiu um forte na barra de Bertioga e fundou a vila de Itanhaém.

No mesmo ano de 1553, Tomé de Sousa retornou a Portugal, deixando o governo-geral para seu sucessor, Duarte da Costa.