Vinte anos após, John Rambo (Sylvester Stallone) se recolheu no norte da Tailândia onde pilota um barco no rio Salween. Na fronteira com Mianmar, em Thai-Burma, a mais longa guerra civil acontece entre birmaneses e karenes, um conflito de quase 60 anos. Mas Rambo tem uma vida simples e solitária nas montanhas e selvas e há muito tempo desistiu de lutar, mesmo com médicos, mercenários, rebeldes e pacifistas passando por seu caminho.
Isso tudo muda quando um grupo de missionários de direitos humanos o procura. Quando Sarah (Julie Benz) e Michael Bennett (Paul Schulze) explicam que os birmaneses colocaram minas terrestres na estrada e a viagem se tornou extremamente perigosa. Eles então pedem a Rambo que os guie pelo rio Salween para que possam entregar remédios e alimentos para a tribo Karen. Rambo inicialmente recusa, mas logo concorda em levá-los.
Após duas semanas o pastor Arthur Marsh (Ken Howard) encontra Rambo e lhe conta que os missionários não voltaram e que as embaixadas não ajudaram a localizá-los. Eles foram seqüestrados pelo exército Birmanês e o pastor arrecadou dinheiro para contratar mercenários que os resgatariam. Apesar de ser um soldado treinado para matar no Vietnã, Rambo reluta em se envolver em conflitos violentos após tanto tempo. Suas feridas cicatrizaram, mas ainda estão visíveis. No entanto, o guerreiro solitário sabe o que deve fazer...

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(Yahoo! Cinema)