No zoológico do Central Park, em Nova York, o leão Alex (voz de Ben Stiller na versão original), a zebra Marty (voz de Chris Rock na versão original), a girafa Melman (voz de David Schwimmer na versão original) e o hipopótamo Glória (voz de Jada Pinkett Smith na versão original e de Heloísa Perissé na brasileira) são melhores amigos e estrelas do lugar. Mas, quando um dos animais desaparece de sua gaiola, os outros três resolvem fugir e ir atrás do companheiro perdido. A situação funciona como um alerta às autoridades, que resolvem mandar os animais selvagens para a natureza. Eles acabam parando em um navio a caminho de Madagascar. Livres no mundo moderno, com bifes, frutas e paparicos dos funcionários do zoológico e dos próprios turistas, eles têm muitas dificuldades. Mas uma tribo de lêmures pode ser a companhia certa para que a vida na selva seja tão divertida quanto na cidade.